Una micobacteria difícil de tratar sobrevive a algunos antibióticos desactivando moléculas tóxicas de oxígeno

Una de las razones por las que algunas infecciones bacterianas son tan difíciles de erradicar es que no todas las células mueren al mismo tiempo cuando llegan los antibióticos. Un estudio publicado en eLife muestra que Mycobacterium abscessus, una micobacteria oportunista que puede causar infecciones pulmonares prolongadas, sobrevive mejor a ciertos tratamientos cuando logra desactivar moléculas de oxígeno muy reactivas que se acumulan dentro de la célula durante el ataque del fármaco.

Ese matiz importa porque no es lo mismo resistencia que tolerancia. En la resistencia, la bacteria puede seguir creciendo pese al antibiótico. En la tolerancia, en cambio, parte de la población deja de crecer o entra en un estado más difícil de matar, pero sigue viva. Esa diferencia ayuda a explicar por qué algunas infecciones requieren tratamientos largos y por qué pueden reaparecer incluso cuando el microorganismo no parece haber desarrollado una resistencia clásica.

Para estudiar ese problema, el equipo trabajó con decenas de miles de mutantes de M. abscessus creados con una técnica llamada Tn-Seq, que permite interrumpir genes a gran escala y ver cuáles hacen falta para sobrevivir. Los investigadores compararon bacterias en crecimiento con otras sometidas a falta de nutrientes, una condición que suele aumentar la tolerancia, y luego las expusieron a dos antibióticos que bloquean la fabricación de proteínas: tigeciclina y linezolid. El análisis señaló cientos de genes importantes para atravesar ese estrés, pero un grupo llamó especialmente la atención: los vinculados a la detoxificación de especies reactivas de oxígeno.

Entre ellos apareció katG, un gen que codifica una enzima capaz de neutralizar compuestos oxidantes. Cuando el equipo eliminó ese gen, la bacteria perdió parte de su capacidad de aguantar el tratamiento tanto en condiciones normales como después de pasar hambre. La señal no quedó sólo en el análisis genético: al medir directamente el estrés oxidativo, los autores vieron que menos de 2% de las bacterias en crecimiento mostraban esa señal antes del tratamiento, pero el porcentaje subía con fuerza tras la exposición a tigeciclina y linezolid. En cultivos con escasez de nutrientes, donde la tolerancia ya era mayor, también apareció ese aumento.

Los resultados sugieren que esos antibióticos no sólo frenan una función esencial, sino que además desencadenan un daño secundario. Cuando los investigadores redujeron el oxígeno disponible, la matanza bacteriana se volvió mucho más lenta y la desventaja de las bacterias sin katG prácticamente desapareció. También observaron que un compuesto que limita ciertas reacciones oxidativas mejoraba la supervivencia. En conjunto, eso refuerza la idea de que parte del efecto letal depende de una acumulación tóxica de especies reactivas de oxígeno y de la capacidad de la bacteria para desactivarlas a tiempo.

El efecto, sin embargo, no fue universal. La dependencia de katG fue clara con antibióticos que inhiben la traducción y también con rifabutina, que actúa sobre la transcripción, pero casi no cambió con otros fármacos de uso clínico que atacan blancos distintos. Además, al repetir parte de los ensayos en dos cepas clínicas, el aumento del estrés oxidativo volvió a aparecer, aunque la importancia de katG no fue igual en todas. Eso indica que el fenómeno existe, pero que no todas las variantes de la bacteria dependen de la misma vía de protección.

El trabajo no ofrece todavía una nueva terapia para pacientes. Se hizo en condiciones de laboratorio y en una especie bacteriana concreta, de modo que falta saber cuánto de este mecanismo se mantiene dentro del cuerpo humano y si puede aprovecharse sin empeorar otros procesos celulares. Aún así, ayuda a entender mejor por qué algunas bacterias sobreviven a tratamientos agresivos y abre la puerta a buscar combinaciones que no sólo bloqueen el crecimiento del microbio, sino que también le impidan amortiguar el daño oxidativo que esos mismos antibióticos generan.